Claims for Patent: 8,431,576

Summary for Patent: 8,431,576

Title:	Heterocyclic compounds for the treatment of neurological and psychological disorders
Abstract:	Lactam compounds of Formula I and their use for the treatment of neurological and psychiatric disorders including schizophrenia, bipolar disorder, anxiety disorder and insomnia is disclosed. ##STR00001##
Inventor(s):	Remenar; Julius F. (Framingham, MA), Blumberg; Laura Cook (Lincoln, MA), Zeidan; Tarek A. (Watertown, MA)
Assignee:	Alkermes Pharma Ireland Limited (Dublin, IE)
Application Number:	12/823,007
Patent Claims:	1. A compound having the Formula: ##STR00951## wherein represents a single or double bond; or its geometric isomers, enantiomers, diastereomers, racemates, pharmaceutically acceptable salts and solvates thereof: wherein R.sub.2 is selected from absent, hydrogen, halogen, --OR.sub.10, --SR.sub.10, --N(R.sub.10)(R.sub.11), --S(O)R.sub.10, --S(O).sub.2R.sub.10, optionally substituted aliphatic, optionally substituted aryl or optionally substituted heterocyclyl; R.sub.3 is selected from absent, hydrogen, halogen, --OR.sub.10, --SR.sub.10, --N(R.sub.10)(R.sub.11), --S(O)R.sub.10, --S(O).sub.2R.sub.10, optionally substituted aliphatic, optionally substituted aryl or optionally substituted heterocyclyl; R.sub.4 is selected from absent, hydrogen, halogen, --OR.sub.10, --SR.sub.10, --N(R.sub.10)(R.sub.11), --S(O)R.sub.10, --S(O).sub.2R.sub.10, optionally substituted aliphatic, optionally substituted aryl or optionally substituted heterocyclyl; R.sub.5 is selected from --CH(R.sub.10)--OR.sub.20, --CH(R.sub.10)--OC(O)OR.sub.20, --CH(R.sub.10)--OC(O)R.sub.20, --CH(R.sub.10)--OC(O)NR.sub.20R.sub.21, --(CH(R.sub.10))--OPO.sub.3MY, --(CH(R.sub.10))--OP(O)(OR.sub.20)(OR.sub.21), --[CH(R.sub.10)O].sub.z--R.sub.20, --[CH(R.sub.10)O].sub.z--C(O)OR.sub.20, --[CH(R.sub.10)O].sub.z--C(O)R.sub.20, --[CH(R.sub.10)O].sub.z--C(O)NR.sub.20R.sub.21, --[CH(R.sub.10)O]z-OPO.sub.3MY, --[CH(R.sub.10)O].sub.z--P(O).sub.2(OR.sub.20)M and --[CH(R.sub.10)O].sub.z--P(O)(OR.sub.20)(OR.sub.21); wherein z is 1, 2, 3, 4, 5, 6, or 7; each R.sub.20 and R.sub.21 is independently selected from hydrogen, aliphatic, substituted aliphatic, aryl or substituted aryl; Y and M are the same or different and each is a monovalent cation; or M and Y together is a divalent cation; R.sub.10 is absent, hydrogen, halogen, aliphatic, substituted aliphatic, aryl or substituted aryl; R.sub.11 is absent, hydrogen, halogen, aliphatic, substituted aliphatic, aryl or substituted aryl; D is selected from absent, --O--, --NR.sub.10, --C(R.sub.10)(R.sub.11)-- and --S--, --S(O)--, --S(O).sub.2--, --C(O)--; m and q are independently selected from 0, 1, and 2; p is 0, 1, 2, 3 or 4; r is 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 or 11; each R.sub.6 is independently selected from hydrogen, halogen, OR.sub.10, SR.sub.10, NR.sub.10R.sub.11, aliphatic, substituted aliphatic, aromatic, substituted aromatic, wherein each R.sub.10 and R.sub.11 are independently hydrogen, halogen, aliphatic, substituted aliphatic aryl or substituted aryl; or alternatively two adjacent R.sub.6 groups form a second ring; and t and s are independently selected from 0, 1, and 2. 2. A compound of claim 1 having the Formula: ##STR00952## or its geometric isomers, enantiomers, diastereomers, racemates, pharmaceutically acceptable salts and solvates thereof: wherein represents a single or double bond; R.sub.5 is selected from --CH(R.sub.10)--OR.sub.20, --CH(R.sub.10)--OC(O)OR.sub.20, --CH(R.sub.10)--OC(O)R.sub.20, --CH(R.sub.10)--OC(O)NR.sub.20R.sub.21, --(CH(R.sub.10))--OPO.sub.3MY, --(CH(R.sub.10))--OP(O)(OR.sub.20)(OR.sub.21), --[CH(R.sub.10)O].sub.z--R.sub.20, --[CH(R.sub.10)O].sub.z--C(O)OR.sub.20, --[CH(R.sub.10)O].sub.z--C(O)R.sub.20, --[CH(R.sub.10)O].sub.z--C(O)NR.sub.20R.sub.21, --[CH(R.sub.10)O]z-OPO.sub.3MY, --[CH(R.sub.10)O].sub.z--P(O).sub.2(OR.sub.20)M and --[CH(R.sub.10)O].sub.z--P(O)(OR.sub.20)(OR.sub.21); wherein z is 1, 2, 3, 4, 5, 6, or 7; each R.sub.20 and R.sub.21 is independently selected from hydrogen, aliphatic, substituted aliphatic, aryl or substituted aryl; Y and M are the same or different and each is a monovalent cation; or M and Y together is a divalent cation; R.sub.10 is absent, hydrogen, halogen, aliphatic, substituted aliphatic, aryl or substituted aryl; R.sub.11 is absent, hydrogen, halogen, aliphatic, substituted aliphatic, aryl or substituted aryl; and, w is 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 or 11. 3. A compound having the Formula: ##STR00953## wherein represents a single or double bond; or its geometric isomers, enantiomers, diastereomers, racemates, pharmaceutically acceptable salts and solvates thereof: wherein, A is selected from absent, optionally substituted alkyl, optionally substituted alkenyl, optionally substituted alkynyl, --S--, --O--, --S(O)--, --S(O).sub.2--, --S[C(R.sub.10)(R.sub.11)].sub.u--, --S(O)[C(R.sub.10)(R.sub.11)].sub.u--, --S(O).sub.2[C(R.sub.10)(R.sub.11)].sub.u--, --O[C(R.sub.10)(R.sub.11)].sub.u--, --N(R.sub.10)--, --N(R.sub.10)--[C(R.sub.10)(R.sub.11)].sub.u--, --[C(R.sub.10)(R.sub.11)].sub.u; wherein each u is independently 1, 2, 3, 4, 5, 6 or 7; wherein each R.sub.10 and R.sub.11 is independently absent, hydrogen, halogen, aliphatic, substituted aliphatic, aryl or substituted aryl; Each R.sub.1, R.sub.2, R.sub.3 and R.sub.4 is independently selected from absent, hydrogen, halogen, --OR.sub.10, --SR.sub.10, --N(R.sub.10)(R.sub.11), --S(O)R.sub.10, --S(O).sub.2R.sub.10, optionally substituted aliphatic, optionally substituted aryl or optionally substituted heterocyclyl; R.sub.5 is selected from --CH(R.sub.10)--OR.sub.20, --CH(R.sub.10)--OC(O)OR.sub.20, --CH(R.sub.10)--OC(O)R.sub.20, --CH(R.sub.10)--OC(O)NR.sub.20R.sub.21, --(CH(R.sub.10))--OPO.sub.3MY, --(CH(R.sub.10))--OP(O)(OR.sub.20)(OR.sub.21), --[CH(R.sub.10)O].sub.z--R.sub.20, --[CH(R.sub.10)O].sub.z--C(O)OR.sub.20, --[CH(R.sub.10)O].sub.z--C(O)R.sub.20, --[CH(R.sub.10)O].sub.z--C(O)NR.sub.20R.sub.21, --[CH(R.sub.10)O]z-OPO.sub.3MY, --[CH(R.sub.10)O].sub.z--P(O).sub.2(OR.sub.20)M and --[CH(R.sub.10)O].sub.z--P(O)(OR.sub.20)(OR.sub.21); wherein z is 1, 2, 3, 4, 5, 6, or 7; each R.sub.20 and R.sub.21 is independently selected from hydrogen, aliphatic, substituted aliphatic, aryl or substituted aryl; Y and M are the same or different and each is a monovalent cation; or M and Y together is a divalent cation; R.sub.10 is absent, hydrogen, halogen, aliphatic, substituted aliphatic, aryl or substituted aryl; R.sub.11 is absent, hydrogen, halogen, aliphatic, substituted aliphatic, aryl or substituted aryl; each G.sub.3 and G.sub.4 is independently selected from --N--, and --C(R.sub.10)--[C(R.sub.10)(R.sub.11)].sub.a--, wherein a is 0, 1 or 2; m and q are independently selected from 0, 1, and 2; p is 0, 1, 2, 3 or 4; r is 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 or 11; and, X.sub.2 is --S-- or --O--. 4. A compound of claim 1, wherein R.sub.5 is selected from Table 1, 2, 3 or 4; TABLE-US-00012 TABLE 1 ##STR00954## ##STR00955## ##STR00956## ##STR00957## ##STR00958## ##STR00959## ##STR00960## ##STR00961## ##STR00962## ##STR00963## ##STR00964## ##STR00965## ##STR00966## ##STR00967## ##STR00968## ##STR00969## ##STR00970## ##STR00971## ##STR00972## ##STR00973## ##STR00974## ##STR00975## ##STR00976## ##STR00977## ##STR00978## ##STR00979## ##STR00980## ##STR00981## ##STR00982## ##STR00983## ##STR00984## ##STR00985## ##STR00986## ##STR00987## ##STR00988## ##STR00989## ##STR00990## ##STR00991## ##STR00992## ##STR00993## ##STR00994## ##STR00995## ##STR00996## ##STR00997## ##STR00998## ##STR00999## ##STR01000## ##STR01001## ##STR01002## ##STR01003## ##STR01004## ##STR01005## ##STR01006## ##STR01007## ##STR01008## ##STR01009## ##STR01010## ##STR01011## ##STR01012## ##STR01013## ##STR01014## ##STR01015## ##STR01016## ##STR01017## ##STR01018## ##STR01019## ##STR01020## ##STR01021## ##STR01022## ##STR01023## ##STR01024## ##STR01025## ##STR01026## ##STR01027## ##STR01028## ##STR01029## ##STR01030## ##STR01031## ##STR01032## ##STR01033## ##STR01034## ##STR01035## ##STR01036## ##STR01037## ##STR01038## ##STR01039## ##STR01040## ##STR01041## ##STR01042## ##STR01043## ##STR01044## ##STR01045## ##STR01046## ##STR01047## ##STR01048## ##STR01049## ##STR01050## ##STR01051## ##STR01052## ##STR01053## ##STR01054## ##STR01055## ##STR01056## ##STR01057## ##STR01058## ##STR01059## ##STR01060## ##STR01061## ##STR01062## ##STR01063## ##STR01064## ##STR01065## ##STR01066## ##STR01067## ##STR01068## ##STR01069## ##STR01070## ##STR01071## ##STR01072## ##STR01073## ##STR01074## ##STR01075## ##STR01076## ##STR01077## ##STR01078## ##STR01079## ##STR01080## ##STR01081## ##STR01082## ##STR01083## ##STR01084## ##STR01085## ##STR01086## ##STR01087## ##STR01088## ##STR01089## ##STR01090## ##STR01091## ##STR01092## ##STR01093## ##STR01094## ##STR01095## ##STR01096## ##STR01097## ##STR01098## ##STR01099## ##STR01100## ##STR01101## ##STR01102## ##STR01103## ##STR01104## ##STR01105## ##STR01106## ##STR01107## ##STR01108## ##STR01109## ##STR01110## ##STR01111## ##STR01112## ##STR01113## ##STR01114## ##STR01115## ##STR01116## ##STR01117## ##STR01118## ##STR01119## ##STR01120## ##STR01121## ##STR01122## ##STR01123## ##STR01124## ##STR01125## ##STR01126## ##STR01127## ##STR01128## ##STR01129## ##STR01130## ##STR01131## ##STR01132## ##STR01133## ##STR01134## ##STR01135## ##STR01136## ##STR01137## ##STR01138## ##STR01139## ##STR01140## ##STR01141## ##STR01142## ##STR01143## ##STR01144## ##STR01145## ##STR01146## ##STR01147## ##STR01148## ##STR01149## ##STR01150## ##STR01151## ##STR01152## ##STR01153## ##STR01154## ##STR01155## ##STR01156## ##STR01157## ##STR01158## ##STR01159## ##STR01160## ##STR01161## ##STR01162## ##STR01163## ##STR01164## ##STR01165## ##STR01166## ##STR01167## ##STR01168## ##STR01169## ##STR01170## ##STR01171## ##STR01172## ##STR01173## ##STR01174## ##STR01175## ##STR01176## ##STR01177## ##STR01178## ##STR01179## ##STR01180## ##STR01181## ##STR01182## ##STR01183## ##STR01184## ##STR01185## ##STR01186## ##STR01187## ##STR01188## ##STR01189## ##STR01190## ##STR01191## ##STR01192## ##STR01193## ##STR01194## ##STR01195## ##STR01196## ##STR01197## ##STR01198## ##STR01199## ##STR01200## ##STR01201## ##STR01202## ##STR01203## ##STR01204## ##STR01205## ##STR01206## ##STR01207## ##STR01208## ##STR01209## ##STR01210## ##STR01211## ##STR01212## ##STR01213## ##STR01214## ##STR01215## ##STR01216## ##STR01217## ##STR01218## ##STR01219## ##STR01220## ##STR01221## ##STR01222## ##STR01223## ##STR01224## ##STR01225## ##STR01226## ##STR01227## ##STR01228## ##STR01229## ##STR01230## ##STR01231## ##STR01232## ##STR01233## ##STR01234## ##STR01235## ##STR01236## ##STR01237## ##STR01238## ##STR01239## ##STR01240## ##STR01241## ##STR01242## ##STR01243## ##STR01244## ##STR01245## ##STR01246## ##STR01247## ##STR01248## ##STR01249## ##STR01250## ##STR01251## ##STR01252## ##STR01253## ##STR01254## ##STR01255## ##STR01256## ##STR01257## ##STR01258## ##STR01259## ##STR01260## ##STR01261## ##STR01262## ##STR01263## ##STR01264## ##STR01265## ##STR01266## ##STR01267## ##STR01268## ##STR01269## ##STR01270## ##STR01271## ##STR01272## ##STR01273## ##STR01274## ##STR01275## ##STR01276## ##STR01277## ##STR01278## ##STR01279## ##STR01280## ##STR01281## ##STR01282## ##STR01283## ##STR01284## ##STR01285## ##STR01286## ##STR01287## ##STR01288## ##STR01289## ##STR01290## ##STR01291## ##STR01292## ##STR01293## ##STR01294## ##STR01295## ##STR01296## ##STR01297## ##STR01298## ##STR01299## ##STR01300## ##STR01301## ##STR01302## ##STR01303## ##STR01304## ##STR01305## ##STR01306## ##STR01307## ##STR01308## ##STR01309## ##STR01310## ##STR01311## ##STR01312## ##STR01313## ##STR01314## ##STR01315## ##STR01316## ##STR01317## ##STR01318## ##STR01319## ##STR01320## ##STR01321## ##STR01322## ##STR01323## ##STR01324## ##STR01325## ##STR01326## ##STR01327## ##STR01328## ##STR01329## ##STR01330## ##STR01331## ##STR01332## ##STR01333## ##STR01334## ##STR01335## ##STR01336## ##STR01337## ##STR01338## ##STR01339## ##STR01340## ##STR01341## ##STR01342## ##STR01343## ##STR01344## ##STR01345## ##STR01346## ##STR01347## ##STR01348## ##STR01349## ##STR01350## ##STR01351## ##STR01352## ##STR01353## ##STR01354## ##STR01355## ##STR01356## ##STR01357## ##STR01358## ##STR01359## ##STR01360## ##STR01361## ##STR01362## ##STR01363## ##STR01364## ##STR01365## ##STR01366## ##STR01367## ##STR01368## ##STR01369## ##STR01370## TABLE-US-00013 TABLE 2 ##STR01371## ##STR01372## ##STR01373## ##STR01374## ##STR01375## ##STR01376## ##STR01377## ##STR01378## ##STR01379## ##STR01380## ##STR01381## ##STR01382## ##STR01383## ##STR01384## ##STR01385## ##STR01386## ##STR01387## ##STR01388## ##STR01389## ##STR01390## ##STR01391## ##STR01392## ##STR01393## ##STR01394## ##STR01395## ##STR01396## ##STR01397## ##STR01398## ##STR01399## ##STR01400## ##STR01401## ##STR01402## ##STR01403## ##STR01404## ##STR01405## ##STR01406## ##STR01407## ##STR01408## ##STR01409## ##STR01410## ##STR01411## ##STR01412## ##STR01413## ##STR01414## ##STR01415## ##STR01416## ##STR01417## ##STR01418## ##STR01419## ##STR01420## ##STR01421## ##STR01422## TABLE-US-00014 TABLE 3 ##STR01423## ##STR01424## ##STR01425## ##STR01426## ##STR01427## ##STR01428## ##STR01429## ##STR01430## ##STR01431## ##STR01432## ##STR01433## ##STR01434## ##STR01435## ##STR01436## ##STR01437## ##STR01438## ##STR01439## ##STR01440## ##STR01441## ##STR01442## TABLE-US-00015 TABLE 4 ##STR01443## ##STR01444## ##STR01445## ##STR01446## ##STR01447## ##STR01448## ##STR01449## ##STR01450## ##STR01451## ##STR01452## ##STR01453## ##STR01454## ##STR01455## ##STR01456## ##STR01457## ##STR01458## ##STR01459## ##STR01460## ##STR01461## ##STR01462## ##STR01463## ##STR01464## ##STR01465## ##STR01466## ##STR01467## ##STR01468## ##STR01469## ##STR01470## ##STR01471## ##STR01472## ##STR01473## ##STR01474## ##STR01475## ##STR01476## ##STR01477## ##STR01478## ##STR01479## ##STR01480## ##STR01481## ##STR01482## ##STR01483## ##STR01484## ##STR01485## ##STR01486## 5. A compound having the Formula: ##STR01487## or its geometric isomers, enantiomers, diastereomers, racemates, pharmaceutically acceptable salts and solvates thereof: wherein R.sub.5 is selected from Table 1. 6. A compound having the Formula: ##STR01488## or its geometric isomers, enantiomers, diastereomers, racemates, pharmaceutically acceptable salts and solvates thereof: wherein R.sub.5 is selected from Table 1. 7. A compound selected from Table A, B, C, D or E and the geometric isomers, enantiomers, diastereomers, racemates, pharmaceutically acceptable salts and solvates thereof: TABLE-US-00016 TABLE A No Structure 1 ##STR01489## 2 ##STR01490## 3 ##STR01491## 4 ##STR01492## 5 ##STR01493## 6 ##STR01494## 7 ##STR01495## 8 ##STR01496## 9 ##STR01497## 10 ##STR01498## 11 ##STR01499## 12 ##STR01500## 13 ##STR01501## 14 ##STR01502## 15 ##STR01503## 16 ##STR01504## 17 ##STR01505## 18 ##STR01506## 19 ##STR01507## 20 ##STR01508## 21 ##STR01509## 22 ##STR01510## 23 ##STR01511## 24 ##STR01512## 25 ##STR01513## 26 ##STR01514## 27 ##STR01515## 28 ##STR01516## 29 ##STR01517## 30 ##STR01518## 31 ##STR01519## 32 ##STR01520## 33 ##STR01521## 34 ##STR01522## 35 ##STR01523## 36 ##STR01524## 37 ##STR01525## 38 ##STR01526## 39 ##STR01527## 40 ##STR01528## 41 ##STR01529## 42 ##STR01530## 43 ##STR01531## 44 ##STR01532## 45 ##STR01533## 46 ##STR01534## 47 ##STR01535## 48 ##STR01536## 49 ##STR01537## 50 ##STR01538## 51 ##STR01539## 52 ##STR01540## 53 ##STR01541## 54 ##STR01542## 55 ##STR01543## 56 ##STR01544## 57 ##STR01545## 58 ##STR01546## 59 ##STR01547## 60 ##STR01548## 61 ##STR01549## 62 ##STR01550## 63 ##STR01551## 64 ##STR01552## 65 ##STR01553## 66 ##STR01554## 67 ##STR01555## 68 ##STR01556## 69 ##STR01557## 70 ##STR01558## 71 ##STR01559## 72 ##STR01560## 73 ##STR01561## 74 ##STR01562## 75 ##STR01563## 76 ##STR01564## 77 ##STR01565## 78 ##STR01566## 79 ##STR01567## 80 ##STR01568## 81 ##STR01569## 82 ##STR01570## 83 ##STR01571## 84 ##STR01572## 85 ##STR01573## 86 ##STR01574## 87 ##STR01575## 88 ##STR01576## 89 ##STR01577## 90 ##STR01578## 91 ##STR01579## 92 ##STR01580## 93 ##STR01581## 94 ##STR01582## 95 ##STR01583## 96 ##STR01584## 97 ##STR01585## 98 ##STR01586## 99 ##STR01587## 100 ##STR01588## 101 ##STR01589## 102 ##STR01590## 103 ##STR01591## 104 ##STR01592## 105 ##STR01593## 106 ##STR01594## 107 ##STR01595## 108 ##STR01596## 109 ##STR01597## 110 ##STR01598## 111 ##STR01599## 112 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